近日，《自然―医学》在线发布了北京大学肿瘤医院副院长林深教授的最新成果。
一期临床试验结果显示，针对Claudin18.2(CLDN18.2)的CAR-T细胞疗法对消化道实体瘤表现出良好的治疗效果。所有患者的客观缓解率和疾病控制率分别为48.6%和73.0%，超过了CAR-T细胞疗法治疗血液肿瘤的最佳结果(30%以下)。
"这项研究的数据将给这一领域带来巨大的信心."评审员这样评价。
实体肿瘤治疗的创新
CAR-T细胞治疗在白血病、淋巴瘤等多种类型的血液系统恶性肿瘤中具有显著的临床疗效，但在实体瘤中的疗效非常有限，其应用有待开发。
胃癌是一种常见的消化系统实体肿瘤。在我国高发的癌症中，胃癌的发病率仅次于肺癌，居所有恶性肿瘤的第二位，每年新发病例40-50万。一旦临床确诊，胃癌通常是中晚期。
通讯员林深告诉《中国科学报》，CAR-T细胞疗法是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。人体内的T细胞也叫T淋巴细胞，可以识别患者体内的特定抗原。
t细胞是“战士”，肿瘤嵌合抗原受体CAR是“导航系统”。
“我们从患者体内提取正常的T细胞，通过基因技术将CAR添加到T细胞表面，形成CAR-T细胞。当它们成熟和强壮时，它们将被重新注入体内，以特异性识别肿瘤细胞。大量CAR-T细胞‘蜂拥而至’，从而‘杀死’肿瘤细胞。”林深解释道。
之所以选择CLDN18.2作为靶点，是因为CLDN18.2作为一种与细胞间蛋白质分子交换紧密相连的胃特异性亚型，是一种高选择性分子，在胃癌细胞中广泛表达。CLDN18.2通常埋藏在胃粘膜中，而正常组织中的单克隆抗体几乎接触不到。恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面CLDN18.2的表位暴露出来，成为特异性的靶点。
“CLDN18.2是人体内的天然标志物，CAR-T细胞会杀死带有这种标志物的细胞。如果大部分肿瘤细胞都有这个标记，理论上肿瘤组织会被有效杀死。”论文第一作者、北京大学肿瘤医院消化肿瘤科主治医师齐告诉《中国科学报》。
从研究结果来看，针对CLDN18.2的CAR-T细胞可以避免以往CAR-T产品存在的两大问题。第一，选择的靶标也在重要的器官和组织中表达，会带来严重的安全风险；二是抗肿瘤活性低。
林深说，这是一种个性化治疗。每个患者采集自己的T细胞，在体外诱导分化，然后回到体内用CLDN18.2标记物识别特异性抗原。与传统疗法相比，CAR-T细胞疗法能更准确地区分“敌”与“友”。
一期试验：重点是安全性。
2019年，林深的团队开始了首次临床试验。
“在第一阶段，首先要关注安全性和质量控制，其次是疗效、药代动力学和免疫原性。”林深说，实验室产品进入临床后，经过修改组织抗原等一系列改进后，才能应用于人体，这需要科研团队和各个学科的密切合作。
比如数量控制，由于从患者体内提取的T细胞数量有限，需要先在体外进行扩增，否则很难达到杀灭肿瘤的效果。
由于国际上实体肿瘤治疗领域尚无针对CLDN18.2的CAR-T细胞治疗成熟产品，林深团队只能参考血液肿瘤治疗的经验和教训。
“最难的是第一个病人，我们心里也没底。”当林深回忆起那次试验时，她说，“首先，从伦理的角度来看，我们选择了常规治疗失败的患者。这些人几乎无法治愈。其中我们筛选了胃肠道CLDN18.2高表达(约70%)的患者。其次，这些患者身体状况良好，能够承受可能的安全风险。更重要的是，在进入临床治疗之前，我们应该仔细地重新审查所有的研究结果，并逐一制定安全风险计划。”
万事开头难。在积累了一定的病例和经验后，林深的团队和患者更加自信了。她非常感谢参与研究的患者及其家属。“他们是勇敢的实践者，所有的医学进步都伴随着患者的贡献”。
“有些患者已经是绝症，但治疗后还能活一年多，还有很多患者在观察中。”林深说，这种疗法不仅杀伤效率高，而且作为活药可以在体内长期存活，一次治疗后可以在体内长时间杀伤肿瘤。
一期临床试验中有37例晚期消化道肿瘤患者，其中胃癌/胃食管结合部腺癌28例，胰腺癌(PC)5例，其他消化系统肿瘤4例。
结果显示，所有入选的患者均有远处转移，其中50%的患者有涉及至少三个器官的远处转移，且均为常规治疗失败的患者。所有患者的客观缓解率和疾病控制率分别为48.6%和73.0%。以往常规药物有效率在10%左右，相关疗法效果最好的在30%以下。
在28例胃癌/胃食管结合部腺癌患者中，42.9%为印戒细胞癌，57.1%被Lauren分类为弥漫型或混合型，42.9%以前接受过抗PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗。18例过去至少二线治疗失败的胃癌患者接受了2.5108CAR-T细胞治疗。客观缓解率61.1%，疾病控制率83.3%，无病进展期5.6个月。
安全性分析也表明，CAR-T细胞治疗的副作用在整体上是可以控制的，有望为后胃癌患者提供更好的治疗选择。
“长征的第一步”
“这种疗法最重要的作用是开拓、引领和示范。它是实体瘤CAR-T细胞治疗领域的突破，提高了每个人的
信心。”沈琳期待着下一阶段的试验。沈琳坦承，这是“万里长征第一步”，作为国际上首个实体瘤CAR-T细胞疗法的研究，目前还存在样本量偏低、与血液瘤治疗相比疗效和成熟度都有较大差距、疾病控制时间不够长久等局限性。
目前，沈琳团队已经入组了100多例患者，正在进一步扩大验证，不限于胃癌患者，凡是高表达CLDN18.2的实体瘤癌症患者均在他们的筛选范围内。他们希望通过更多的尝试，扩展更多适合指标的患者和病症，而针对晚期胃癌患者的II期关键性研究也已经开始。
“我们也在寻求一些合作，进一步优化流程和产品，提高疗效、延长患者的生存时间。”沈琳说。韩扬眉
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41591-022-01800-8
来源： 中国科学报
